以DMD疗法为支点，药明康德如何为罕见病患者带来新希望？

在这个世界上，存在着很多DMD患者，DMD是神经科的疾病，是叫杜氏肌营养不良，是肌营养不良的一种类型，也是常见的类型，也叫假性肥大性肌营养不良。那么针对DMD应该如何治疗，如今的罕见病疗法又有哪些新变化呢？

近日，2024药明康德投资者开放日完满落幕，其中药明康德联席首席执行官陈民章博士针对药明康德在开发包括吗啉代反义寡核苷酸（PMO）和多肽-PMO偶联物（PPMO）在内的寡核苷酸药物方面的能力进行讲解，这也为各位罕见病患者带来了治疗新福音。接下来，药明康德内容团队将以杜氏肌营养不良症（DMD）为引子，介绍PMO/PPMO疗法如何为DMD患者，乃至更多罕见病患者带来了新希望。

既然DMD的产生源于抗肌萎缩蛋白的缺失，那么提高抗肌萎缩蛋白的表达，就有望恢复肌肉细胞的功能，减少肌肉细胞的损伤。已有5款利用这个作用机制的创新疗法获得了FDA的批准。其中最主要的一类是寡核苷酸疗法，通过让寡核苷酸药物与编码抗肌萎缩蛋白的mRNA前体结合，改变mRNA前体的剪接过程，跳过携带基因突变的DMD外显子，从而生成具有大部分抗肌萎缩蛋白功能的截短蛋白。

另一类则是基因疗法，可以使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白。与基因疗法相比，寡核苷酸疗法生成的抗肌萎缩蛋白保存了野生型蛋白中更多的结构域，能够更好地模拟野生型蛋白的功能。并且，通过改变寡核苷酸疗法的序列，可以迅速使用这一治疗模式靶向其它基因或者突变。因此，这一药物类型得到了产业相当多的关注。

目前，所有4款获批的寡核苷酸疗法均采用了PMO技术，PMOs是一类基于RNA天然框架设计的合成分子。尽管PMOs含有与RNA相同的核酸碱基，它们却与六边型的吗啉环相连接，而不是与RNA中的五边型的核糖环相连。此外，这些吗啉环通过磷酰二胺键连接，而不是RNA中的磷酸二酯键。这种结构使PMOs能够与特定的mRNA前体序列结合，同时在生物体内不容易被降解。

值得一提的是，药明康德化学业务平台的新分子板块（WuXi TIDES）于2018年布局，在多肽和寡核苷酸等新分子的开发和生产方面不断精进平台能力。以PMO为例，这类分子类型合成、生产极为复杂，药明康德基于大量知识经验的积累和洞见，不断优化工艺、内部整合流程提供一体化服务，在3年内将PMO类药物活性成分（API）成本降低60%，让这类药物成为一种可行的治疗模式。

任何一种疗法都有其优势与局限，PMO疗法也不例外：它们的组织渗透能力不强，不容易被肌肉细胞吸收。即便被细胞摄取后，也很容易在溶酶体中被降解。如何提高寡核苷酸疗法的组织特异性递送，在提高疗效的同时降低剂量，并且扩展适用的疾病范围，成为这一领域的重要研发方向。现有疗法的局限性，也促使更多生物技术公司继续加大投入，开发新一代的DMD疗法，以更好地造福病患。

为了提升PMO疗法的临床效果，各个公司处于临床阶段的寡核苷酸药物纷纷在药物合成工艺上进行了创新。其中一种方式便是将寡核苷酸与细胞穿透肽（CPP）相偶联，形成称之为PPMO的新一代PMO疗法。CPP由少于30个氨基酸组成，具有两亲性或阳离子性，能够携带大分子生物载荷穿透细胞膜，从而增加寡核苷酸的细胞和组织渗透性，这使药物在低剂量时便具有增强的疗效。此外，临床前实验结果也显示，PPMO疗法能够促进抗肌萎缩蛋白的持续生产，并可靶向横膈肌与心肌，且能以更高的效率递送至目标组织。

PMO、PPMO相关疗法的开发需要极复杂的工艺技术，而药明康德在化学业务上20年的丰富经验为开发这类新一代疗法打下坚实的基础。根据2024药明康德投资者开放日公开的信息，其团队具备PMO单体、PMO、多肽、PPMO偶联及制剂开发的综合能力，在PMO与PPMO疗法的开发上是唯一可以提供“一站式”解决方案的CDMO。

投资者开放日上，还有一个具体的赋能案例：对于生产技术极为复杂的PPMO疗法，公司寡核苷酸、多肽、制剂、分析等6个团队平行推进、无缝衔接，将一款来自客户的在研疗法仅用11个月推进至IND。这也得益于药明康德在CMC一体化解决方案方面的专精与专长。截至目前，药明旗下负责PMO和PPMO生产的WuXi TIDES平台已为三款治疗DMD的PMO和PPMO疗法提供了研发赋能。

实际上，药明康德不断研究寡核苷酸疗法的作用机制，不光是为了造福DMD患者，更多不同的罕见病患者有望从这种新分子疗法中受益。未来，药明康德也将不断深耕全球医药赛道，为更多罕见病患者的治疗带来新的希望！

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